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     新藥研發理性改革:轉化醫學替代流水線模式是大勢所趨

      【中國制藥網 行業動態】我國新藥研發正處于起步階段,由于大多本土藥企依然處于“仿”和“跟”的階段,加上研發管線中的財產并不豐富,全盤照搬跨國藥企的策略一定不是最佳的方式。在相當長的一段時間內,流水線研發、里程碑目標、并行任務可能依然是本土企業提高效率的最佳方式。

    (新藥研發理性改革:轉化醫學替代流水線模式是大勢所趨 圖片來源:百度圖片)

      1. 倒摩爾定律和生產力危機

      近幾十年來,新藥研發中涉及到的幾乎所有重要技術,其效率均得到指數級的提升。鑒定新靶點的DNA測序速度比70年代快了十億倍;組合化學使化學家每年合成的分子數比80年代增加800倍;蛋白質三維結構的計算比50年前花費的時間少了三個數量級。

      鑒于此,藥物研發的生產力本該處于歷史最高點。

      但令行業尷尬的現實是,同一時期,藥物研發卻面臨著嚴重的“生產力危機”:候選藥物在臨床試驗中比70年代失敗的可能性更大;1950~2010期間,獲批一個新藥的研發費用每9年翻一番,這一趨勢在60年間非常穩定......新藥開發的這一困境,被稱之為“倒摩爾定律”(Eroom’s Law,摩爾定律的倒序拼寫,摩爾定律指電腦芯片的性能每隔18個月翻1倍,價格降一半)。

      90年代開始,就有學者不斷提出倒摩爾定律的可能解釋,大致分為三個猜測:

      (1)低垂果實假設 :以前發現的藥都是容易被發現的,剩下的就難了;

      (2)監管障礙假設:“反應停”事件后,監管機構對于新藥申報的要求不斷增高,造成一定障礙;

      (3)研發模式問題。前兩個無論是否是客觀事實,都是難以改變的。

      那么,研發模式問題到底出在哪?

      2. “流水線工廠”的覆車之鑒

      隨著80、90年代的高通量篩選和組合化學的發展,以及各種“組學”可以帶來大量新靶點的觀點,制藥企業掀起一股風潮——向 “工業流水線”的研發模式轉變。這一時期,成熟而高效的汽車工業踐行的一些管理策略,例如豐田的“精益六西格瑪”方法,似乎給了制藥工業一絲靈感。許多公司著手通過類似的策略,提高藥物發現的效率。

      這些研發管理策略的核心點,大致包括:嚴格的階段分工、整體流程優化、縮短周期、控制變異、消除延誤等。然而,這種發展策略是否真的適合于新藥研發么?且看以下幾個悖論:

      2.1 里程碑目標悖論

      由于研發過程被嚴格的拆分成不同階段,設置階段內達到某個里程碑的目標數,似乎是效率管理最直接的方式。這種模式背后的理論基礎相當粗暴:如果每10個進入臨床試驗的項目有一個會成功,那么將進入臨床試驗的候選藥物增加一倍,最終就會得到2個上市的藥物。

      值得注意的是,這背后可能藏著一個難堪事實:是為了達到里程碑目標,研發人員和管理層不可避免的需要考慮滿足配額,將一些并不好的項目帶到下一個研發階段。這種求“量”的驅動模式,實際上損害了研發管線的質量和可持續性。

      2.2 并行任務悖論

      90年代另一個重要的風潮,是將研發的每個階段分解為幾個并行的任務,力求縮短每個周期。一來,可以期望通過縮短整個周期,二來,最大限度地延長專利保護期限。

      實際上,并行任務的開展,嚴重損害了每個階段進行快速決策的機會。這不僅增加了無意義的研發活動,也讓終止一個不成功的分子花費的時間更長。有明確的數據表明,對于高風險、高流失率的研發行業,循序的策略在實際上比并行任務有更多的優勢。

      2.3 Back-up悖論

      為了避免后期可能的失敗,研發人員往往會為一個候選藥物準備幾個結構類似的Back-up,避免從頭再來而耗費更長的時間。

      實際上,目前的數據顯示,Back-up的策略基本上對于成功率沒有任何幫助,反而耗費資源。由于Back-up與候選藥物具有類似的結構、相同的機理、差不多的PK,所以基本上是一死死一窩。

      2.4 覆車之鑒

      2.4.1 “創新工作室”還是“流水線工廠”?

      流水線研發模式在藥物研發的實踐中被屢屢質疑中,越來越多的機構意識到,藥物研發有其特殊的規律,需要找尋適用于藥物研發自身的模式。例如,研發一個新型汽車,百公里油耗降低0.5就可定義為成功,而新藥研發的結果往往是“0”或“100”。

      如果把研發生產率分為兩方面:效率(每個階段的時間和成本)和效能(質量和成功的可能性),那么很明顯,“工業化”的研發模式只解決了前者(效率),卻有可能拖累后者(效能)。流水線模式更適用于可預期、可控制的研發活動,而對于藥物研發,反思、偶然的發現、創造力都是重要的因素。這兩種研發模式也被區分為“流水線工廠”和“創新工作室”,其驅動力分別是過程控制和創造力。

      2.4.2 理性改革和模式轉變

      過去的十幾年,藥物研發的模式開始有了一些探索性的嘗試,并逐漸轉變成了重要的策略。研發生產力下降的一個關鍵因素,是在II期和III期臨床研究中極高的流失率。

      提高研發效率的根本,是將研發資源分配給最有可能成功的藥物上面。直至不好的項目在下一個階段失敗前,都會占用大量的研發資源,阻塞研發管線。

      基于此,“快殺”策略被看做是提高研發生產力的靈丹妙藥。失敗的越早,越省時間和資源。同一時期,轉化醫學的概念真正被納入到新藥研發的詞庫中。利用轉化醫學的方法,串聯疾病的生物學基礎、臨床前數據、生物標志物和臨床研究,科學的甄別好的項目,被認是重要的策略。

      3. 制藥巨頭的兵器

      3.1 Lilly:Chorus模型 4 原則(4原則)


      禮來可能是這場啟蒙運動第一個行動者。2002年,禮來秘密的成立了被稱作Chorus的部門,團隊極小,行事低調,寄希望于Chorus可以自由地開發出一種截然不同的轉化和早期臨床研究策略。

      Chorus成立后的一個首要任務,就是快速、低成本地判斷研發管線中的候選藥物的優先權問題。Chorus的一個重要工具,是“精簡的概念驗證試驗(L2POC)”,即用最低的成本,盡可能早的發現最大的潛在風險。

      Chorus的基本邏輯是:如果一個項目靶點明確,并認為成功的可能性高,那么可以采用傳統的研發模式步步遞進;如果成功的可能性低,則應該盡早的設計L2POC實驗,判斷風險,減低投入。雖然經過了十多年的發展,Chorus的行事原則在一直保持不變:

      (1)利用“殺手實驗”盡早處理對不確定性影響最大的因素;

      (2)公正的對待研發項目,避免因為利益糾葛、市值管理和資本市場預期等導致的項目強行上馬;

      (3)直至候選物的關鍵風險解除前,推遲下游階段的研發活動,限制所謂的并行進展;

      (4)組織扁平化,避免層次匯報造成的拖延和官僚扯皮。允許研究人員在外包上有獨立簽署合同的權利。

      已有明確的數據表明,自成立以來,Chorus顯著的提高了研發效率,其創始原則也經受了時間的考驗。2008年,禮來首次對外界宣布了Chorus,并且將其定義為禮來的未來R&D道路。Chorus對于行業的影響亦不可估量,有人甚至說,目前如日中天的celgene的商業模式,可以看成是強化放大版Chorus。

      3.2 AstraZeneca:5個正確(5R)

      阿斯利康在2011年成立了一個調查小組,對其研發管線進行了詳盡的回顧性分析,戰略性的審查候選物流失的根本原因。在他們的回顧中,總結出了項目成功的五個關鍵技術決定因素(5R),即:

      (1)正確的靶點:對疾病的生物學基礎的充分了解;

      (2)正確的組織:在靶器官中有藥物的暴露和藥理活性;

      (3)正確的安全性:具有合理的安全窗;

      (4)正確的病人:選擇正確的患者人群進行臨床研究;

      (5)正確的商業潛力:醫學價值與商業洞察力的一致。

      阿斯利康于2011年開始大力修改研發運營策略,踐行5R策略直接導致了阿斯利康大大減少了處于早期研發的候選藥物的數量。每個新開始的項目,也都明確分析5R框架的每個組成部分。阿斯利康認為,5R可以幫助團隊在正確的階段做出最佳決策,同時也明確了每個項目的優勢和決策的透明度。

      3.3 Pfizer:“生存 3 大支柱”(3支柱)


      幾乎就在阿斯利康進行回顧性分析的同一時期,輝瑞也對其在臨床II終止的44個項目進行了回顧性分析。結論是,缺乏藥效是候選物在臨床II期中流失最重要的因素,占比43%。

      基于此,輝瑞提出了“生存三大支柱”的概念,即:

      (1)在作用部位充分暴露的PK/PD行為;

      (2)證明體內能與靶點結合;

      (3)表現出功能性藥理活性。

      輝瑞認為,明確具有這三個要素的項目,在后期臨床試驗中被轉化的概率是最高的。

      3.4 Roche:踐行“快殺”的 7 個步驟(7步驟)

      為盡早的排除低質量的項目,羅氏提出了一個實施“快殺”戰略七步計劃,包括:

      (1) 摒棄否認主義。一味的追求成長和縮短周期可能會帶來巨大的機會成本,研發團隊會圓滑推進那些最終會失敗的項目。

      (2) 從公司辭典中摒棄“成功”和“失敗”,無論項目推進還是終止,好的決策即是成功;

      (3) 重建獎勵制度,獎勵好的決策而非好的結果;

      (4) 摒棄求“量”的進度目標;

      (5) 量化機會成本,將終止項目的決定視為預期收益而非損失;

      (6) 改革反饋系統,避免錯誤的重復;

      (7) 制定員工與股東的溝通計劃,提出新模式和可能的時間表。

      小結:待驗證的未來

      可以看出,各個大藥企的策略,無論是禮來4原則、阿斯利康5R、輝瑞3支柱、羅氏7步驟,基本是異曲同工,以“轉化醫學模式”替代“流水線模式”是大勢所趨。令人鼓舞的是,利用一種“釀造指數”的方式(每7年的新藥銷售額除以此前7年的研發總投入),有學者發現在許多年的穩步下降后,2011年后“釀造指數”正在升高。盡管對成功或失敗作出任何結論還為時過早,但我相信這是正確的前進方向。

      4. 本土之路

      依然處于起步階段的中國新藥研發該如何學習經驗和教訓呢?

      由于大多本土藥企依然處于“仿”和“跟”的階段,加上研發管線中的財產并不豐富,全盤照搬跨國藥企的策略一定不是最佳的方式。在相當長的一段時間內,流水線研發、里程碑目標、并行任務可能依然是本土企業提高效率的最佳方式。同時,隨著本土企業體量變大,對新靶點和“first-in-class”有了更多的需求和資源,轉化醫學的研發策略也越來越被重視。

      《了不起的蓋茨比》中,有這樣一句話,“同時葆有全然相反的兩種觀念,還能正常行事,是第一流智慧的體現”。如何平衡兩種道路,找到最適合中國本土藥企最佳的研發之路,是對我們這代人智慧的真正考驗。

      參考文獻:

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        原標題:新藥研發的生產力危機與理性改革 (來源:HPC藥聞藥事)

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