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     突破藥物研發關鍵技術 重大新藥創制功不可沒

      【中國制藥網 行業動態】“重大新藥創制”國家科技重大專項實施以來,我國在技術方面突破了抗體和蛋白藥物制備、生物大分子藥物給藥、藥物緩控釋制劑、中成藥二次開發等一批瓶頸性關鍵技術,臨床前安全性評價、疫苗研發、抗體表達等技術在世界上逐步實現由“跟跑”向“并跑”的轉變。

    (突破藥物研發關鍵技術 重大新藥創制功不可沒 圖片來源:百度圖片)

      在未來的5—10年內,“重大新藥創制”國家科技重大專項將緊緊圍繞加速我國醫藥研發由仿制向創制、醫藥產業由大國向強國轉變的總體目標,重點針對惡性腫瘤、神經退行性疾病,糖尿病并發癥、心血管系統疾病等嚴重危害健康的10類(種)重大疾病,開拓創新,協同攻關。現在已有200余個新藥在臨床試驗,我們有信心在“十三五”期間再出30個一類新藥。進一步打破國外專利藥的壟斷,促使國外專利藥物大幅降價,切實減輕患者的用藥負擔。

      5月18日,國際頂級學術期刊《自然》在線發表了我國科學家關于胰高血糖素受體和胰高血糖素樣肽-1受體的兩項最新研究成果。這兩項成果為治療Ⅱ型糖尿病和肥胖癥的新藥研發指明了方向,并可能大幅減輕患者的醫藥經濟負擔。

      此前,國家衛生計生委科教司司長秦懷金坦言:“中國老百姓為什么看病貴,原因就在于我國95%的專利藥、95%的醫療設備被國外公司壟斷。”如今,這一格局正在逐漸被打破。這其中,“重大新藥創制”國家科技重大專項(簡稱專項)功不可沒,10年來,正是其支撐、引領著中國新藥從“仿制”到“創制”,從“跟跑”向“并跑”“領跑”跨越。

      自主研制和改造重大藥物品種

      “在專項十年來的持續培育和推動下,累計有94個品種獲得新藥證書,其中包括手足口病EV71型疫苗、Sabin株脊灰滅活疫苗、西達本胺、埃克替尼、阿帕替尼等28個1類新藥;研制和技術改造了200余個臨床亟須的大品種,涉及15.3%的國家基本藥物,促使藥品質量得到大幅提升。”專項技術總師、中國工程院院士桑國衛說。

      桑國衛介紹,專項以臨床價值為導向,重點支持了一批創新藥與首仿藥上市,改造了一批大品種藥物,為滿足臨床用藥需求、提升患者用藥可及性提供了重要支撐。

      “專項針對重大疾病圍繞產業鏈部署研發鏈,新藥研發的創新性和質量得到明顯提升。”桑國衛說,專項實施十年來,中央財政累計投入研發經費143億元,有效帶動了社會和企業創新投入,實現直接經濟效益超過1600億元。主營收入超過百億的醫藥企業由專項實施前的2家增至2016年的16家。京津冀、環渤海、長三角、珠三角等地區逐步形成相對集中、各具特色的生物醫藥產業集群,加快了區域經濟發展和產業轉型升級。

      此外,專項實施以來支持的品種中已有16個制劑獲批進入國際市場,并有20余家制藥企業獲得國外GMP認證。國產抗癲癇藥拉莫三嗪控釋片已占據超過60%美國市場份額;中成藥地奧心血康膠囊、丹參膠囊在歐盟獲批上市;一批創新藥物在國際國內同步申請臨床研究和上市申報。我國自主研發的埃博拉疫苗在塞拉利昂順利完成Ⅱ期臨床試驗,應急研發的實驗性藥物MIL-77成功治愈英國女病人。

      “總的來講,技術方面突破了抗體和蛋白藥物制備、生物大分子藥物給藥、藥物緩控釋制劑、中成藥二次開發等一批瓶頸性關鍵技術,臨床前安全性評價、疫苗研發、抗體表達等技術在世界上逐步實現由‘跟跑’向‘并跑’的轉變。”桑國衛說。

      新藥研發重在滿足臨床需求

      “當前,針對我國疾病譜正在發生重大變化這一狀況,迫切需要針對我國人群高發的慢性、復雜性疾病創制療效優良的新藥。從滿足臨床需求的角度看,無論是化學小分子藥物,還是生物技術藥物,或者是中藥、天然藥物,安全、有效、經濟是評價其價值的唯一標準。”專項技術副總師陳凱先說。目前,生物技術藥物發展迅速、勢頭強勁,已成為新的增長點,占醫藥市場份額的比重不斷提升。但化學藥仍是醫藥市場的主體,在全球藥物市場占據約80%的份額,在我國醫藥市場所占比例也高達50%(中藥約32%,生物藥約18%)。

      陳凱先認為,相比化學小分子藥物,生物技術藥物市場價值較高,其銷售額引人注目。桑國衛也表示,在全世界范圍,高通量篩選、組合化學及基因組學三大技術大大提高了靶點的辨識能力和選擇空間,引領著全球新藥的研發。從成藥數量上還是以化學藥占優勢,但是以抗體、疫苗、免疫治療為代表的生物技術藥的發展趨勢則明顯占了上風,最近兩年的七大新藥都是生物技術藥。

      “相信伴隨著生物技術藥物的研發、生產新技術的大量涌現,以及生物類似藥的大量開發,生物技術藥物的價格也將不斷降低。”陳凱先說。

      “十三五”期間將再推出30個一類新藥

      “專項實施十年來,吸引和集聚了國外高級人才915人,其中‘千人計劃’人才近200名,居各專項之首。”桑國衛說,專項實施為藥物創新搭建了多層平臺,極大地推動了高端人才的聚集、海外高水平藥物研發人才回流和國內高水平人才積聚加速;專項培養各類科研技術人員達6000多人,使我國創新藥物研發在人才引進、人才培養、研發管理人才國際化等方面均取得顯著進展。

      桑國衛介紹,專項重點支持綜合性大平臺、單元技術平臺、資源平臺等創新藥物研發技術平臺建設,逐步形成了以科研院所和高校為主的源頭創新、以企業為主的技術創新、上中下游緊密結合的網格化創新體系,新藥自主創新能力大幅提升。桑國衛表示,下一步要繼續加強創新品種研發。把握國際技術發展前沿,研發具有新結構、新靶點和新作用機制的重大創新品種;進一步加強新型抗體、抗體偶聯藥物等研究。加速臨床急需品種研制。加快推進處于臨床試驗階段的重點品種(200余個)研發進程,特別是臨床急需和具有市場潛力的重大品種。突破核心關鍵技術,針對重大品種研發和產業化的關鍵環節,發展一批前瞻性新技術,突破一批高端制劑等核心關鍵技術。

      “在未來的5—10年內,專項將緊緊圍繞加速我國醫藥研發由仿制向創制、醫藥產業由大國向強國轉變的總體目標,重點針對惡性腫瘤、神經退行性疾病,糖尿病并發癥、心血管系統疾病等嚴重危害人民健康的10類(種)重大疾病,開拓創新,協同攻關。現在已有200余個新藥在臨床試驗,我們有信心在‘十三五’期間再出30個1類新藥。進一步打破國外專利藥的壟斷,促使國外專利藥物大幅降價,切實減輕患者的用藥負擔。”桑國衛說。

      創新案例

      一滴“小水珠” 點亮世界

      一支“康柏西普眼用注射液”為50微升,看起來就像一顆無色透明的小水珠。正是這顆“小水珠”能夠幫助患有濕性年齡相關性黃斑變性(wAMD)致盲患者重見光明。

      wAMD被稱為三大致盲殺手,是被國際眼科界公認的最難治療的眼病之一,多發生于50歲以上人群,發病率隨年齡增長而增高。

      康柏西普是采用現代生物技術開發出的新型藥物,治療通過抑制血管內皮生長因子(VEGF),從而阻斷病變新生血管的生長,它的誕生刷新了中國乃至全球對wAMD這一疾病的治療方法。一滴水,成為了國際視野閃耀的明珠!

      在此之前,wAMD治療領域,跨國企業獨霸天下,雷珠單抗是中國眼科市場唯一的抗血管內皮生長因子(VEGF)類生物制劑。上市五年來,雷珠單抗長期以9800元/支高價壟斷中國市場。康柏西普的誕生無疑打破了跨國公司及其進口專利產品長期對中國眼科市場的壟斷地位。康柏西普僅用了兩年半時間超越了進口單抗類藥物,快速取得了中國市場的領先地位,并逼迫進口產品大幅降價。從2016年7月份起,雷珠單抗每支降價2600元,這是跨國公司第一個還在藥品專利期內,不是因為招標、不是因為醫保談判、不是因為發改委降價,就主動、大幅降價的進口藥物!迄今為止,鮮有中國原創新藥能夠在市場份額上超越同類進口藥物。康柏西普的優秀表現,取得了良好的社會反響,充分體現了國家“重大新藥創制”專項科技重大項目的巨大價值!

      近三年來,康柏西普從零起步,與跨國巨頭正面交鋒,承受著東西方的成見、偏見和各種形式的貿易壁壘,經歷太多不為人知的艱辛,作為中國醫藥創新的標志性成果、眼科領域的瀝血之作,三年角力之下,康柏西普逐步超越跨國藥企的同時,更是獲得了我國廣大眼科同道的支持與厚愛,甚至改變了醫生、患者乃至跨國公司對中國創新藥的認知。

      作為我國首個具備自主知識產權的眼科高端生物制劑,“十年研發、力挫雷珠”是一個驚艷的個例!康柏西普正在讓“中國制造”強勢立足國際視野。

      2016年10月,康柏西普眼用注射液獲得美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準,可在美國直接進入Ⅲ期臨床試驗,這是我國醫藥工業史上第一個直接進入美國FDAⅢ期臨床試驗的創新藥,也是中國醫藥創新歷史上里程碑性的事件。

      康柏西普新適應癥“繼發于病理性近視(PM)的脈絡膜新生血管(pmCNV)引起的視力下降”已于2017年5月18日通過國家食品藥品監督管理總局藥品審批,獲得藥品注冊批件。病理性近視為世界第4—7位永久性致盲眼疾,病理性近視繼發脈絡膜新生血管是導致PM患者視力損傷最常見的并發癥,嚴重影響患者視功能以及生活質量。康柏西普是中國市場第一個被CFDA批準的用于mCNV治療領域的藥物,也將是未來三年內該治療領域國內唯一被批準使用的抗VEGF產品,具有不可替代性。

      據IMS公司預測,2020年全球眼底病抗VEGF市場約120億美元,目前全球在該治療領域僅僅有雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普三個產品,康柏西普有望搶占全球市場20%的份額,這意味著康柏西普有望成為第一個單品種年銷售額超過百億元人民幣的中國創新藥!

      康柏西普臨床研究獲得了“十一五”“十二五”重大新藥創制專項、納入優先審評藥物目錄等一系列支持。康柏西普眼用注射液用于“治療濕性年齡相關性黃斑變性(AMD)”的新藥注冊申請和新適應癥“治療繼發于病理性近視的脈絡膜新生血管(mCNV)”的注冊申請,都經“重大新藥創制”專項管理辦公室推薦進入優先審評藥物目錄,并且快速獲得審批。

      創新團隊

      微芯:不是冒險家! 敢做創新藥

      跨國企業研究全球創新藥的成本是十億美元和十年時間。2001年3月,微芯生物在深圳創立。2001年底設立了實驗室,當年的團隊不過是美國生命科學領域的青年博士魯先平與幾個志同道合者走到了一起。

      微芯這么小的創新公司憑什么敢做創新藥?

      微芯的團隊,在分子醫學、生物化學、醫學、生物信息學、腫瘤、代謝醫學、內分泌免疫這些領域都有很深的造詣,在Nature、Science、NatureBiotechnology上發表了一百多篇文章,申請90余項全球發明專利,其中48項已獲授權,這是微芯科學的底氣。

      “雖然原創藥的開發風險最大,周期也最長,但品種獨特,競爭也最小。”其實16年來,微芯的團隊只想做一件事,就是去滿足那些尚未滿足的臨床需求,往往這些需求是針對疑難雜癥、慢性疾病的,需要一種新機制的原創藥。

      有了堅持原創的想法,他們設立了目標:成為中國本土以原創藥為核心競爭力的領袖企業,以自主知識產權為核心,開發針對重大疾病、有全球專利保護和臨床效果獨特的創新小分子藥物。

      到目前為止,微芯研發的原創藥都是小分子藥,俗稱西藥。小分子藥是市場主力,卻有最高的研發風險。做原創藥不是憑一腔熱血,一定要有非常全面細致的基于科學的評判。實驗室里的研究只有百分之一能夠成功變成一個產品上市,也就是說,整個研發的過程中,風險是百分之九十九。這意味著如果團隊不具有風險控制能力或技術的話,無異于冒險家,微芯在成立之初就建立了基于化學基因組學的集成式藥物發現及早期評價平臺。對于整個研發鏈條風險最大的環節,通過這一核心技術去預測、評判我們設計的化學結構、尋找的靶點,是否具有成藥的可能,潛在的好處和壞處,以做出科學選擇,是繼續開發還是盡早放棄。因為一旦進入臨床研究階段,花費的錢和時間是最多的,失敗的成本也是不可承受的。

      至今,微芯生物已經在腫瘤、代謝病、免疫性疾病等領域建立多個原創新藥產品線。抗腫瘤原創新藥西達本胺(愛譜沙)經過12年研發已于2014年12月獲CFDA批準上市銷售。西達本胺是我國化學藥領域的首個原創藥物,同時,西達本胺是全球第一個獲批的選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑,也是首個治療T細胞淋巴瘤的口服藥物,針對非小細胞肺癌、乳腺癌等實體瘤的臨床研究正在進行中。此外,還有西格列他鈉是治療Ⅱ型糖尿病的新型胰島素增敏劑原創化學新藥;西奧羅尼是針對腫瘤新生血管生成、細胞有絲分裂和腫瘤慢性炎癥的三通路靶向抗腫瘤藥物,目前全球尚無同類藥物上市。同時,公司還有若干處于臨床前研究的原創新藥。過去十多年,幾十個人的研發團隊,做了這么多1.1類新藥,這在中國本土企業是一個奇跡。

      微芯帶著團隊、技術、資金回國創業的模式實際上是現在“千人計劃”的模板。

      “重大新藥創制”國家科技重大專項技術總師桑國衛和專項專家組聽了關于西達本胺科學貢獻的匯報后,也提出了期望。這對未來企業發展是一種鼓勵。希望這個科學團隊能思考未來如何承擔起重擔。

      專項成果

      公共衛生防疫 他們有擔當

      “沒有全民健康,就沒有全面小康。”

      疫苗是傳染病防控的有力武器,近百年的歷史發展事實證明,其作用是其它任何公共衛生干預措施都無法替代的,疫苗產業關乎人民健康。

      醫藥衛生是實施創新驅動發展戰略、深化科技體制改革的重要領域。中國醫學科學院醫學生物學研究所五十多年來,始終堅持科技創新發展原則,以服務于國家公共衛生戰略需求為己任,聚焦重大傳染性疾病防治目標,瞄準國內外醫藥衛生科技創新發展前沿,緊跟醫藥產業發展趨勢,創新體制機制,推進創新疫苗的自主研發,加快成果產業化,在服務國家公共衛生需求、保障人民健康和推動引領產業發展方面取得了較好效果。

      2015年1月,生物所自主研發的國家Ⅰ類新藥——全球首個用減毒株制備的脊髓灰質炎滅活疫苗(Sabin-IPV)獲批上市,打破了發達國家對脊髓灰質炎滅活疫苗生產技術的壟斷,填補了我國在脊髓灰質炎滅活疫苗生產領域的空白,對我國乃至全球、特別是發展中國家消滅脊髓灰質炎都會產生積極影響。

      作為擁有完全自主知識產權的重大創新產品,實現了我國疫苗從“中國制造”向“中國創造”的邁進。目前,Sabin-IPV已被國家納入國家兒童免疫規劃,將在全球實現最終消滅脊髓灰質炎的目標中發揮重要作用。

      2015年12月,生物所另一自主研發的全球首個針對腸道病毒71型(EV71)病毒感染引起手足口病的國家Ⅰ類新藥——腸道病毒71型滅活疫苗獲批上市,對于有效降低我國兒童手足口病的發病率,尤其是減少該病的重癥及死亡病例,保護兒童生命健康具有重要意義。 (來源:健康中國 原標題:從仿制到創制 從跟跑到并跑——專訪新藥創制專項技術總師桑國衛)

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